计算方法与AI如何加速阿尔茨海默病药物研发

原文：Application of computational methods in the drug discovery and development of Alzheimer's disease.
期刊：Acta pharmaceutica Sinica. B（影响因子 14.6） |  PubMed | PMC 全文（含 PDF）

关键图表

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种高发的神经退行性疾病，临床表现为进行性记忆丧失、语言与言语功能障碍、认知损害以及严重的行为异常。自1906年Alois Alzheimer首次描述该病以来，全球范围内已有超过5500万人受痴呆症影响，其中AD占全部痴呆病例的50%–60%；随着人口老龄化，每年新增痴呆病例约990万，预计到2050年患者总数将攀升至1.39亿。尽管科研投入巨大，自1906年以来美国FDA仅批准了6款小分子AD药物，且多为乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂或NMDA受体拮抗剂，只能缓解症状，无法治愈疾病。

在这一背景下，一篇发表于《Acta Pharmaceutica Sinica B》（影响因子14.6）的综述系统总结了分子模拟与人工智能（AI）算法在AD药物发现与开发中的最新应用。文章指出，传统AD药物研发具有“高风险、高投入、高失败率”的特征：1998至2017年间全球有146个AD候选药物在临床试验中失败，仅4款成功上市，临床成功率仅2.7%。而计算机辅助药物设计（CADD）与AI驱动药物发现（AIDD）正在从效率、成本和资源消耗方面重塑这一流程。

研究背景：为何AD药物研发如此艰难

AD主要分为散发型（晚发型，约占95%）与家族型（早发型）。散发型受环境因素与遗传易感性共同影响，APOE ε4等位基因是重要风险因子；家族型则多由APP、PSEN1/2等基因突变驱动。其病理机制复杂，涉及多种假说：胆碱能假说、Aβ级联假说、tau蛋白假说以及神经炎症假说等。

目前FDA批准的小分子药物包括他克林、多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀等AChE抑制剂，以及美金刚等NMDA受体拮抗剂；近期还批准了靶向Aβ的单克隆抗体如aducanumab、lecanemab和donanemab，用于清除脑内β-淀粉样蛋白斑块。然而，这些抗淀粉样蛋白疗法可能伴随脑肿胀、淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）等显著不良反应。因此，寻找非淀粉样蛋白依赖的治疗靶点、开发更具成本效益的干预手段，成为领域内的迫切需求。

图1展示了已获批小分子AD药物的化学结构，以及它们与靶点在分子层面的相互作用机制：药物以洋红色棍状模型表示，关键结合残基以青色棍状模型表示，绿色虚线代表π–π和阳离子–π相互作用，黄色虚线代表氢键。这些复合物晶体结构为基于结构的药物设计提供了重要基础。

核心发现：计算策略覆盖AD药物研发全链条

该综述全面梳理了计算方法在AD研究中的多个环节：从分子水平阐明病理机制、靶点识别、靶点三维结构预测、先导化合物发现、从头分子生成、多靶点定向配体设计、药物重定位，到生物标志物发现与精准医疗。

在病理机制方面，文章总结了神经递质调控、Aβ生成与清除、tau蛋白异常磷酸化与聚集、神经炎症等核心过程及其潜在药物靶点。

图2概括了AD的多种发病机制与潜在治疗靶点。例如，在胆碱能假说下，FDA已批准四种AChE抑制剂；近期还批准了加兰他敏前药Zunveyl用于轻中度AD。单胺类神经递质（5-HT、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺）失调也与AD相关，其中5-HT1A、5-HT2A、5-HT4、5-HT6受体亚型是主要研究对象。谷氨酸能神经元退化会破坏兴奋–抑制平衡，NMDA受体过度激活导致钙内流和突触功能障碍，美金刚正是据此于2003年获批用于中重度AD。

在Aβ级联假说中，APP经β-分泌酶和γ-分泌酶异常切割产生Aβ42或Aβ40，聚集形成斑块，引发神经炎症、神经元丢失和血管病变。BACE1（β-分泌酶）和γ-分泌酶抑制剂虽被广泛研究，但临床试验中毒性明显、疗效不足；例如semagacestat因受试者认知功能显著下降而提前终止。相反，增强α-分泌酶活性可促使APP走向非淀粉样水解途径，恢复具有神经保护作用的sAPPα。目前最前沿的仍是直接清除Aβ斑块的单抗药物。

tau蛋白在正常状态下维持微管稳定；病理条件下异常磷酸化形成p-tau，脱离微管并聚集成神经纤维缠结（NFTs）。相关激酶如GSK-3β、CDK5、p38MAPK、JNK、MARK等成为潜在靶点。临床研究中的tau被动免疫疗法包括E2814等单抗，小分子TRx0237可抑制tau聚集，但迄今尚无靶向tau的药物获批。由于删除tau也可减少Aβ沉积，同时靶向Aβ与tau的联合疗法被视为重要方向。

神经炎症方面，小胶质细胞和星形胶质细胞的炎症激活、促炎细胞因子升高会加剧Aβ与tau病理。TREM2是表达于小胶质细胞膜的免疫受体，其功能缺失突变（如R47H）会提高AD风险；AL002是一种人源化单抗，可结合并激活TREM2，诱导小胶质细胞增殖、减少神经炎症和斑块周围淀粉样沉积。此外，氧化应激、线粒体功能障碍、神经发生、蛋白稳态、血管因素等新机制也逐步进入临床研究。

方法亮点：分子动力学与AI如何应对“无序蛋白”难题

分子动力学（MD）模拟基于牛顿运动方程，在原子层面计算生物分子体系的位置与速度，依赖AMBER、CHARMM、GROMOS、OPLS-AA等分子力场描述结构–势能关系。近年来GPU硬件与基于机器学习的力场显著提升了模拟时长与精度，增强采样技术（如加速MD、高斯加速MD、牵引MD、自适应偏置力MD）可捕获大分子构象转变中的稀有事件。

与常见球状蛋白不同，tau和Aβ属于内在无序蛋白（IDPs），无法折叠成稳定三维结构，传统X射线衍射和NMR难以捕捉其多样构象。MD模拟在此展现出独特优势：针对无序蛋白需调整二面角参数和二级结构倾向；副本交换分子动力学（REMD）通过相邻温度副本交换实现能量空间随机行走，克服能垒；马尔可夫状态模型（MSM）则可从多条离散轨迹中识别关键构象及转化率。

以Aβ42为例，其由42个氨基酸组成，比Aβ40毒性更强、聚集更快。早期受计算能力和实验结构限制，MD多研究Aβ短片段（如N端Aβ1–10、中央疏水核心Aβ17–21、转角区Aβ22–29、C端Aβ30–42，以及最短片段Aβ16–22七肽）。随着算力提升和全长结构解析，全长Aβ40/Aβ42模拟日益普遍，揭示了39–42位残基形成β-链和β-发夹、促进寡聚体形成的瞬态结构；并发现全长Aβ在脂质双层膜、气–水界面、神经细胞膜神经节苷脂簇等亲水/疏水界面加速聚集，Aβ40在界面更易采取β-发夹构象。

图3示意了tau蛋白以及配对螺旋丝（PHF）和直丝（SF）的结构，为理解tau异常聚集提供了结构框架。

在先导化合物发现方面，虚拟筛选（VS）成为核心手段。

图4展示了面向AD先导化合物的虚拟筛选流程。结合分子对接、药效团模型与机器学习评分，研究者可从海量化合物库中快速富集潜在活性分子，大幅降低实验筛选成本。

针对AD多因素、多靶点的特征，多靶点定向配体（MTDLs）设计策略尤为重要。

图5给出了针对9个AD相关靶点的多靶点定向配体设计策略。由于脑内神经递质系统相互交织，且单一靶点药物多仅缓解症状，开发同时调控多个节点的多靶点药物，或对已有药物进行重定位，成为未来治疗的重要路径。

应用意义：从机制解析到精准医疗的新范式

该综述表明，分子对接、MD模拟、蛋白结构预测、虚拟筛选、从头药物设计等计算策略，已在过去数十年广泛用于AD研究；AI制药公司更进一步变革了传统管线，在AD生物标志物发现、准确诊断、患者分层和精准医疗中取得突破。

对科研而言，计算方法能在原子层面阐释Aβ与tau的错误折叠和聚集机制，弥补实验技术对无序蛋白动态构象捕捉的不足；对临床而言，CADD与AIDD提升了靶点识别、先导物发现和老药新用的效率，使在“2.7%临床成功率”的残酷现实中，以更低资源消耗探索非淀粉样蛋白依赖的新靶点成为可能。

尽管目前多数已获批药物仍属对症治疗，且靶向Aβ的单抗存在ARIA等安全风险，但计算与AI的融合正在把AD药物发现从“经验试错”推向“理性设计”。随着算法、力场与硬件的持续进步，针对tau、神经炎症、氧化应激、线粒体功能障碍等多通路的计算驱动疗法，有望为这一尚无有效治愈手段的疾病带来新的希望。

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